《药物合成反应》
课程编号：1241533034
实验指导书
主撰人 赵彦巧
审核人 李建颖
天津商业大学生物技术与食品科学学院
二〇一〇年九月
前 言
1.实验总体目标
一、 通过实验使生应能理论联系实际的深入理解反应的反应原理、反应条件及影响因素。
二、 通过实验着重培养学生对化学药物及其中间体合成的理论知识、基本方法、基本操作技能，要求操作正确、态度严谨认真，具有独力工作的初步能力。
三、 结合实验中的现象和问题，进行分析讨论。对不同的制备方法能进行对比分析,培养学生具有初步的独立分析问题，解决问题的能力。
⒉ 适用专业、年级、课程及课程编号：
制药工程专业大三年级《药物合成反应》课程编号：1241533034
⒊ 先修课程
有机化学、物理化学
⒋ 实验课时分配
实验项目
实验要求
实验类型
每组人数
实验学时
实验一 扑炎痛的合成
选做
综合
2
10
实验二 苯佐卡因的合成
实验三 磺胺醋酰钠的合成
实验四 苯妥英钠的合成
注：本实验课从上述四个实验中选做两个实验
⒌ 实验环境
实验室的标准温度为20℃,实验室内的相对湿度一般应保持在50－70％。实验室的噪音、防震、防尘、防腐蚀等方面的环境条件应符合在室内开展的检定项目之检定规程。
⒍ 实验总体要求
掌握化学药物及其中间体合成的理论知识、基本方法、基本操作技能，要求操作正确、态度严谨认真，具有独力工作的初步能力。正确掌握和灵活处理各个环节的操作技能是训练学生严格认真的科学态度与良好工作习惯，促进理论与实践结合的一个重要环节。
⒎ 本实验的重点、难点及教学方法建议
为了保证实验的正常进行和培养学生良好的实验作风及保证实验质量，学生必须遵守下列要求：
1、实验前必须充分预习实验讲义，明确实验目的、要求，防止实验盲目性，讲求实验质量。
2、实验时要严格按照规范操作进行，仔细观察实验现象，认真记录有关数据。要善于思考，学会运用所学理论知识解释实验现象，研究实验中的问题。
3、重视安全操作，遵守实验室安全守则，使用易燃、易爆、有毒物品时要小心谨慎，避免事故发生。
4、要认真写好实验报告，实验报告要清楚、简练、整洁。
目 录
实验一扑炎痛的合成 ……………………………………………… 4
实验二苯佐卡因的合成 ……………………………………………… 6
实验三磺胺醋酰钠的合成 ……………………………………………… 9
实验四苯妥英钠的合成 ……………………………………………… 12
一．实验目的
1.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。
2.通过本实验，了解酯化反应的方法，以及酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。
3.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。
4.熟练有机溶剂重结晶操作，熟悉有毒尾气吸收方法。
二．实验原理
扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：
扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。
合成路线如下：
三．实验材料与设备
药品：1.阿司匹林10g，2.二氯亚砜5.5mL，3.扑热息痛10g，4.氢氧化钠3.6g，5.丙酮10mL，6.吡啶，7.95%乙醇，8.活性炭
仪器设备：1.熔点仪2.有机制备仪3.搅拌器4.循环水泵5.干燥箱6.红外光谱仪
四．实验步骤
（一）乙酰水杨酰氯的制备
在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70℃（约10~15 min），维持油浴温度在70±2℃反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。
（二）扑炎痛的制备
在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。。
（三）精制
取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。
（四）结构表征
红外吸收光谱法
五．思考题
1.乙酰水杨酰氯的制备，用SOCl2作酰化反应试剂的优点是什么？放出什么尾气？如何处理？
2.扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？
3.通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。
参考文献
1.药物合成反应技术，李丽娟，化学工业出版社
2.制药工程专业实验指导，天津大学，化学工业出版社
3. A.G.Sfermin: CA 1966；64:8097cR.Andren: CA 1969；71:3156g
4. R.Andren: CA 1969；71:3156g
5.吉林市制药厂：医药工业，1974；（2）：11
实验二 苯佐卡因（Benzocaine）的合成
1.掌握苯佐卡因制备的原理和方法。
2.掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。
苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：
苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。
药品：1.对硝基甲苯8g，2.重铬酸钠23.6 g，3.浓硫酸34mL，4.5%硫酸35 mL；15%硫酸50 mL，5.5%氢氧化钠溶液70 mL，5.活性碳0.5 g，6.无水乙醇24 mL；95%乙醇35 mL，7.5%碳酸钠溶液10 mL；碳酸钠饱和溶液，8.冰醋酸2.5 mL，8.铁粉8.6 g，9.氯化钙
（一）对硝基苯甲酸的制备（氧化）
在装有搅拌棒和球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）23.6 g，水50 mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸60-90 min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入80 mL冷水中，抽滤。残渣用45 mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5%硫酸35 mL，在沸水浴上加热10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5%氢氧化钠溶液70 mL中，在50℃左右抽滤，滤液加入活性碳0.5 g脱色（5~10 min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15%硫酸50 mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。
（二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）
在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100~120℃）；稍冷，将反应液倾入到100 mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10 mL（由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成），研磨5 min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。
（三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）
A法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g，开动搅拌，加热至95~98℃反应5 min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95%乙醇35 mL，在激烈搅拌下，回流反应90 min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3 g和水30 mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。
B法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，加入水25 mL，氯化铵0.7 g，铁粉4.3 g，直火加热至微沸，活化5 min。稍冷，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5 g，充分激烈搅拌，回流反应90 min。待反应液冷至40℃左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH 7~8，加入30 mL氯仿，搅拌3~5 min，抽滤；用10 mL氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液，倾入100 mL分液漏斗中，静置分层，弃去水层，氯仿层用5%盐酸90 mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%氢氧化钠调至pH 8，析出结晶，抽滤，得苯佐卡因粗品，计算收率。
（四）精制
将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50%乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。
（五）结构表征
注释：
1.氧化反应一步在用5%氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。
2.酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶。
3.对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法。
4.还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉10 g置于烧杯中，加入2%盐酸25 mL，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至pH 5~6，烘干，备用。
1.氧化反应完毕，将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么？
2.酯化反应为什么需要无水操作？
3.铁酸还原反应的机理是什么？
1． 药物合成反应技术，李丽娟，化学工业出版社
2． 制药工程专业实验指导，天津大学，化学工业出版社
3． A.I.Vogel:Textbook of Practical Organic Chemistry 3rd:757-758
4． Migr dichian: Organic Synthesis Vol2，1426
5． Organic Synthesis: Coll Vol1，392-394
实验三 磺胺醋酰钠（Sulfacetamide Sodium）的合成
1．掌握磺胺醋酰钠的制备原理及方法
2．了解用控制pH、温度等反应条件纯化产品的方法
3．加深对磺胺类药物一般理化性质的认识
磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰钠化学名为N-[（4-氨基苯基）-磺酰基]-乙酰胺钠-水合物，化学结构式为：
磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。
药品：1.磺胺17.2 g，2.22.5%氢氧化钠22 mL，3.醋酐13.6 mL，4.77%氢氧化钠12.5 mL，5.36%盐酸；10%盐酸，6.40%氢氧化钠；20%氢氧化钠7.活性碳
仪器设备：1.熔点仪2.有机制备仪3.搅拌器4.循环水泵5.干燥箱
（一）磺胺醋酰的制备
在装有搅拌棒及温度计的100 mL三颈瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氢氧化钠22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6 mL，77%氢氧化钠12.5 mL（首先，加入醋酐3.6 mL，77%氢氧化钠2.5 mL；随后，每次间隔5 min，将剩余的77%氢氧化钠和醋酐分5次交替加入）。加料期间反应温度维持在50~55℃；加料完毕继续保持此温度反应30 min。反应完毕，停止搅拌，将反应液倾入250 mL烧杯中，加水20 mL稀释，于冷水浴中用36%盐酸调至pH 7，放置30 min，并不时搅拌析出固体，抽滤除去。滤液用36%盐酸调至pH 4~5，抽滤，得白色粉末。
用3倍量（3 mL / g）10%盐酸溶解得到的白色粉末，不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色10 min，抽滤。滤液用40%氢氧化钠调至pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。干燥，测熔点（mp.179~184℃）。若产品不和格，可用热水（1:5）精制。
（二）磺胺醋酰钠的制备
将磺胺醋酰置于50 mL烧杯中，于90℃热水浴上滴加计算量的20%氢氧化钠至固体恰好溶解，放冷，析出结晶，抽滤（用丙酮转移），压干，干燥，计算收率。
（三）结构表征
注释:
1.在反应过程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的pH值（pH 12~13）。
2.按实验步骤严格控制每步反应的pH值，以利于除去杂质。
3.将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制20% NaOH溶液的用量，按计算量
滴加。
由计算可知需2.3 g NaOH，即滴加20% NaOH 11.5 mL便可。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若20% NaOH的量多于计算量，则损失很大。必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。
1.酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么？pH 5时析出的固体是什么？10%盐酸中的不溶物是什么？
2.反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？
1． 制药工程专业实验指导，天津大学，化学工业出版社
2． 上海医药产品生产工艺汇编：1972；25
3． J.Am.Chem.Soc.1939；61，2950
4． 四川医学院主编：药物化学，557 人民卫生出版社，1979
实验四 苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成
1．掌握抗癫痫药苯妥因英钠的制备原理及方法
2．掌握用硝酸氧化的实验方法。
3．掌握二苯羟乙酸重排及缩合反应
苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：
苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
药品：1.安息香6 g，2.稀硝酸15 mL，3.脲素1.4 g，4.20% NaOH 12 mL，5.50%乙醇20 mL，6.活性碳，7.10%盐酸，8.氯化钠
（一）安息香的制备
A法：在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，依次投入苯甲醛12 mL，乙醇20 mL。用20% NaOH调至pH 8，小心加入氰化钠0.3 g，开动搅拌，在水浴上加热回流1.5 h。反应完毕，充分冷却，析出结晶，抽滤，用少量水洗，干燥，得安息香粗品。
B法：于锥形瓶内加入VB12.7 g、水10 mL、95%乙醇20 mL。不时摇动，待VB1溶解，加入2N NaOH 7.5 mL，充分摇动，加入新蒸馏的苯甲醛7.5 mL，放置一周。抽滤得淡黄色结晶，用冷水洗，得安息香粗品。
（二）联苯甲酰的制备
在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入安息香6 g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）15 mL。开动搅拌，用油浴加热，逐渐升温至110℃~120℃，反应2 h（反应中产生的氧化氮气体，可从冷凝器顶端装一导管，将其通入水池中排出）。反应毕，在搅拌下，将反应液倾入40 mL热水中，搅拌至结晶全部析出。抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品。
（三）苯妥英的制备
在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入联苯甲酰4 g，脲素1.4 g，20% NaOH 12 mL，50%乙醇20 mL，开动搅拌，直火加热，回流反应30 min。反应完毕，反应液倾入到120 mL沸水中，加入活性碳，煮沸10 min，放冷，抽滤。滤液用10%盐酸调至pH 6，放置析出结晶，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品。
（四）成盐与精制
将苯妥英粗品置100 mL烧杯中，按粗品与水为1：4之比例加入水，水浴加热至40℃，加入20% NaOH至全溶，加活性碳少许，在搅拌下加热5 min，趁热抽滤，滤液加氯化钠至饱和。放冷，析出结晶，抽滤，少量冰水洗涤，干燥得苯妥英钠，称重，计算收率。
注释；
1.氰化钠为剧毒药品，微量即可致死，故使用时应严格遵守下列规则：①使用时必须戴好口罩、手套，若手上有伤口，应预先用胶布贴好。②称量和投料时，避免撒落它处，一旦撒出，可在其上倾倒过氧化氢溶液，稍过片刻，再用湿抹布抹去即可。粘有氰化钠的容器、称量纸等要按上法处理，不允许不加处理乱丢乱放。③投入氰化钠前，一定要用20% NaOH调至pH 8，pH低，可产生剧毒的氰化氢气体（氰化氢为无色气体，空气中最高允许量为10 ppm）。
2.硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸被还原产生氧化氮气体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度，以防止反应激烈，大量氧化氮气体逸出。
3.制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。
1.制备联苯甲酰时，反应温度为什么要逐渐升高？氧化剂为什么不用硝酸，而用稀硝酸？
2.制备苯妥英为什么在碱性条件下进行?
3.本品精制的原理是什么？
